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• Altersbedingte Makuladegeneration -
  Die Altersblindheit
• Krebstherapie – Hemmung der Angiogenese
• Publikationen

Integrine – Angriffspunkte für neue Therapeutika

Integrine sind eine Klasse von Zellrezeptoren, die für die Proliferation, Migration, Adhäsion und Differenzierung einer Vielzahl verschiedener Zelltypen wichtig sind. Das die Zellen umgebende Gewebe, die Extrazellulärmatrix, vermittelt über die Integrine Signale, die für das Überleben und die Differenzierung der Zellen essentiell sind. In den letzten Jahren konnte durch Jerinis Wissenschaftler und andere Forschungsgruppen gezeigt werden, dass insbesondere das α5β1-Integrin für die Neubildung von Blutgefäßen (Angiogenese), für Entzündung und Narbenbildung (Fibrose) von entscheidender Bedeutung ist. Eine übermäßige Angiogenese tritt in einer Reihe von Indikationen wie beispielsweise bei Krebs, bei Erblindung aufgrund von Diabetes, altersbedingter Makuladegeneration (AMD), Gelenkrheumatismus und bei der Schuppenflechte auf. Die Inhibition der biologischen Funktion des α5β1-Integrin stellt einen sicheren neuen therapeutischen Ansatz dar, da dieses Integrin vor allem bei krankhaften Prozessen signifikant hochreguliert wird und auf normalen, nicht aktivierten Zellen gar nicht oder nur in sehr geringen Mengen nachweisbar ist. Top

Altersbedingte Makuladegeneration -
Die Altersblindheit

Bei der altersbedingten Makuladegeneration (AMD), der häufigsten Ursache für Erblindung bei über 55-Jährigen, können die Neubildung von Blutgefäßen, entzündliche Prozesse und Narbenbildung beobachtet werden. Jerinis Studien haben gezeigt, dass das α5β1-Integrin im erkrankten Gewebe von AMD-Patienten in großen Mengen zu finden ist.
Jerini konnte mit JSM 6427 den ersten selektiven α5β1-Integrin-Antagonisten entwickeln, der im subnanomolaren Bereich aktiv ist. Dieser Wirkstoff stellt laut präklinischer Studienergebnisse eine neue und vielversprechende Therapiemöglichkeit für die Behandlung der AMD dar. Im Unterschied zu anderen Wirkstoffen blockiert Jerinis Medikamentenkandidat nicht nur die Neubildung von Blutgefäßen (Angiogenese), die durch verschiedene Wachstumsfaktoren induziert werden, sondern hemmt auch die nachgelagerten Effekte solcher Wachstumsfaktoren und die gleichzeitig ablaufenden physiologischen Prozesse, die zu Angiogenese, Entzündungen und Narbenbildung führen. JSM 6427 ist ebenfalls ein vielversprechender Wirkstoffkandidat zur Kombination mit anderen Anti-VEGF-Therapeutika.
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Krebstherapie – Hemmung der Angiogenese

Ein wichtiger Ansatz in der Krebstherapie ist die Hemmung der Angiogenese, wenn man davon ausgeht, dass Tumore ohne Blutzufuhr nicht größer als 1-2 mm³ werden können. Das Potenzial von Angiogenesehemmern zur Behandlung verschiedener Tumorerkrankungen ist bereits klinisch belegt, z.B. durch die Medikamente Avastin® und Nexavar®. Diese bereits zugelassenen Angiogenesehemmer werden vorrangig in Kombination mit Chemotherapeutika eingesetzt.
Von besonderer klinischer Relevanz ist die Tatsache, dass das α5β1-Integrin in Tumorblutgefäßen spezifisch hoch reguliert ist, während es in normalen Blutgefäßen gar nicht oder nur in sehr geringem Maße nachweisbar ist. Diese spezifische Integrin-Expression eröffnet neue Perspektiven für bessere Krebstherapien.
Denn mit α5β1-Integrin-Antagonisten können Krebszellen gezielt angesprochen und die erheblichen Nebenwirkungen konventioneller Chemotherapeutika, die nur in geringem Maße zwischen normalen und Krebszellen differenzieren können, verringert werden.
Jerini entwickelt spezifische, hochpotente, oral verabreichbare α5β1-Integrin-Antagonisten zur Behandlung von soliden Tumoren. Diese Substanzen haben sich in ersten Versuchen als wirksam und gut verträglich erwiesen.

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Publikationen

Umeda N., Kachi S., Akiyama H., Zahn G., Vossmeyer D., Stragies R., Campochiaro PA. Suppression and regression of choroidal neovascularization by systemic administration of an a5b1 integrin antagonist, Mol Pharmacol. 2006; 69, 1820-1828

Dietrich T., Onderka J., Bock F., Zahn G., Stragies R., Kruse F.E., Cursiefen C. Selective inhibition of lymphangiogenesis by integrin a5 blockade – Functional role of integrins in lymphangiogenesis, J Am Path. 2007 May 24; [Epub ahead of print]

Roland Stragies, Gunther Zischinsky, Frank Osterkamp, Ulf Reimer, Dörte Vossmeyer, Grit Zahn, Design and synthesis of a new class of selective Integrin a5b1 Antagonists J Med Chem, 2007

Dominik Heckmann, Axel Meyer, Luciana Marinelli, Grit Zahn, Roland Stragies, Horst Kessler. Probing Integrin Selectivity: Rational Design of Highly Active and Selective Ligands for the a5b1 and avb3 Integrin Receptor, Angewandte Chemie Int Ed Engl. 2007;46(19):3571-4

Muether, P. S.; Dell, S.; Kociok, N.; Stragies, R.; Zahn, G.; Kirchhof, B.; Joussen, A. M. Integrin a5b1-Inhibiting Small Molecule Reduces Corneal Neovascularisation. Exp Eye Res 2007, in press

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